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骨关节炎(OA)是最常见的进行性多因素关节疾病，其主要特征是关节软骨的退化和丢失。在发达国家，骨关节炎是慢性疼痛和残疾的主要原因之一，而膝关节是最易受影响的关节，几乎占全球骨关节炎负担的五分之四。迄今为止，膝关节骨关节炎尚无能够延缓软骨退化或恢复关节软骨功能的治疗方法，其治疗主要通过多模式方法对症控制疼痛和关节僵硬。

间充质干细胞(MSC)作为一种可能的骨关节炎(OA)生物疗法已得到广泛研究，其临床关节内应用被认为是一种有潜力的方式，其治疗作用与其分泌的外泌体密切相关。2025年1月，智利研究团队首次开展利用间充质干细胞外泌体治疗膝骨关节炎的临床研究，结果发现，间充质干细胞外泌体对膝骨关节炎的治疗具有良好的安全性与有效性。

研究者首先通过超速离心法获得外泌体，通过多种方法(WB、透射电镜、NTA)对其进行验证，然后在动物水平开展有效性验证，结果发现脐带间充质干细胞外泌体在胶原酶诱导的骨关节炎体内模型中具有抗骨关节炎和抗炎作用，并且外泌体在注射后，长达72小时内仍局限于动物的膝关节内。研究者体外进行了器官分析以评估外泌体从关节向小鼠体内其他器官迁移的可能性，但在受检器官中未检测到任何DiR标记的外泌体信号。这些数据表明，在研究期间，外泌体保留在给药部位，未显著迁移至其他器官，这意味着关节内注射外泌体具有良好的安全性。

在动物水平得到有效性验证后，研究者同样采用超速离心法，生产出符合cGMP要求的外泌体，开展了外泌体治疗膝骨关节炎的人体临床试验。首先，一名56岁患有症状性膝骨关节炎(OA)的女性被招募接受外泌体的关节内注射。由于其职业原因，她一天中大部分时间都需要站立。初步评估显示其临床表现以疼痛为中心，步态范围有限，仅为40米，X线检查显示为Kellgren-Lawrence II期骨关节炎。她既往无受累关节的浸润、关节镜检查或手术史。临床检查显示无畸形、无积液，关节活动范围正常，髌骨研磨试验阳性，Apley压缩试验阴性。体重指数为30.2 kg/m²。患者的基线视觉模拟评分(VAS)为60毫米，西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)为79.6((pain =13)、(stiffness =5)、(function =61.6))。六个月后，VAS和WOMAC指数显著下降，分别降至0毫米和2((pain =0)、(stiffness =0)、(function =2))。12个月时，疗效持续显著，VAS评分为0毫米，WOMAC指数为23((pain =3)、(stiffness =2)、功能(tion =18))(下图A)，患者能够不受限制地行走200米。安全性评估显示，仅出现短暂的注射后疼痛，经对乙酰氨基酚和布洛芬治疗后缓解，且无关节积液。在1年的随访期间，未记录到局部或全身症状及疾病。图像分析组(IAG，一家位于英国伦敦的第三方机构)对患者基线和六个月时的膝关节MRI图像(下图B)进行了分析。通过IAG的专有技术和流程进行质量控制后，选择容积序列SAG 3D SPAIR和SAG 3D WATSc来研究软骨损伤的进展。通过对股骨软骨进行人工分割获得的定量容积分析显示，在SAG 3D SPAIR和SAG 3D WATSc序列中，治疗前后透明软骨体积一致，无降解迹象(下图C)。

在首例患者得到有效性验证后，研究者计划开展I期临床研究并设定了研究方案：在第一阶段，计划设置三个队列，每个队列有四名受试者，分别接受2×10⁹ ± 0.5×10⁹总颗粒数、6×10⁹ ± 0.5×10⁹总颗粒数和2×10¹⁰ ± 0.5×10¹⁰总颗粒数的三倍递增剂量。这些探索性剂量将用于确定进入第二阶段的最佳剂量，目前正在开展I期临床试验。

该研究展示了一种开创性的临床治疗方法，即采用脐带间充质干细胞来源的外泌体治疗骨关节炎(OA)，为这种治疗方式的有效性和安全性提供了临床前证据，并最终实现了向临床的安全转化。

参考文献

Figueroa-Valdés, Aliosha I et al. “Clinical-grade extracellular vesicles derived from umbilical cord mesenchymal stromal cells: preclinical development and first-in-human intra-articular validation as therapeutics for knee osteoarthritis.” Journal of nanobiotechnology vol. 23,1 13. 13 Jan. 2025, doi:10.1186/s12951-024-03088-x